Мишенью каннабиноидов служит эндоканнабиноидная система — совокупность рецепторов CB1 и CB2, собственных сигнальных молекул организма (анандамид, 2-арахидоноилглицерол) и ферментов, которые их синтезируют и расщепляют. Рецепторы CB1 сосредоточены преимущественно в центральной нервной системе, CB2 — в основном на клетках иммунной системы.

Помимо психоактивного Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) исследователи работают с непсихоактивным каннабидиолом (КБД) и с веществами, которые не активируют рецепторы напрямую, а замедляют распад собственных эндоканнабиноидов организма — ингибиторами ферментов FAAH и MAGL.

Подавление деления.

В работах на клетках меланомы, рака молочной железы, желудка, лёгкого и печёночно-клеточного рака антипролиферативный эффект связывали с подавлением сигнального белка Akt и остановкой клеточного цикла на переходе между фазами — через изменение уровней циклин-зависимых киназ и белков p21, p27.

Апоптоз.

Ключевую роль здесь играет церамид: его накопление после воздействия каннабиноидов запускает стресс эндоплазматического ретикулума и далее программируемую гибель клетки.

Для каннабидиола описаны и другие пути — образование активных форм кислорода, воздействие на митохондрии, подавление белка XIAP, блокирующего апоптоз.

Аутофагия.

Процесс самопереваривания клетки может вести как к её гибели, так и к выживанию.

В части работ аутофагия предшествовала апоптозу и была необходима для противоопухолевого эффекта; в других, наоборот, оказалась защитной реакцией опухолевой клетки, и её подавление усиливало действие каннабиноида.

Одним из наиболее воспроизводимых механизмов оказалось повышение выработки TIMP-1 — белка, который блокирует ферменты, разрушающие межклеточный матрикс и тем самым прокладывающие опухолевым клеткам путь в окружающие ткани.

Для каннабидиола описано также снижение уровня белка Id-1 в клетках рака молочной железы, глиобластомы и слюнных желёз.

В отдельных работах предобработка опухолевых клеток каннабидиолом, ТГК или метанандамидом усиливала их распознавание и уничтожение лимфокин-активированными киллерами за счёт повышения молекулы адгезии ICAM-1.

Описано также снижение экспрессии PD-L1 на клетках рака поджелудочной железы.

Предобработка опухолевых клеток каннабидиолом и ТГК усиливала их распознавание иммунными киллерными клетками.

Отдельный блок работ посвящён каннабиноидам не как самостоятельному воздействию, а как добавке к стандартным цитостатикам.

В доклинических моделях каннабидиол усиливал эффект темозоломида при глиоме, цисплатина при плоскоклеточном раке головы и шеи, а также действие доксорубицина, паклитаксела, 5-фторурацила и бортезомиба.

В части работ каннабиноиды снижали уровень P-гликопротеина и блокировали транспортёр ABCG2 — белки, которыми опухолевая клетка выкачивает наружу лекарственные вещества и за счёт которых формируется устойчивость к химиотерапии.

Каннабиноиды в доклинических моделях действуют на опухолевый рост сразу на нескольких уровнях — деление, гибель клеток, инвазия, метастазирование, кровоснабжение опухоли, взаимодействие с иммунитетом.

Накопленные доклинические данные обосновывают продолжение исследований и проведение клинических испытаний – это делает направление перспективным для дальнейшего изучения.

Любые решения о терапии принимает лечащий врач-онколог на основании утверждённых протоколов.