{{title}}
{{text}}
{{published}}
Обзор British Journal of Cancer, 2022
Каннабиноиды как противоопухолевые препараты: что показывают доклинические исследования
Обзор Буркхарда Хинца и Роберта Рамера систематизирует данные о действии каннабиноидов на опухолевые клетки и сводит их в три схемы. Разбираем, что показали эксперименты и какой у этих данных статус.
Обзор, опубликованный в British Journal of Cancer в 2022 году, систематизирует данные, накопленные за несколько десятилетий изучения каннабиноидов в онкологии. Авторы — сотрудники Института фармакологии и токсикологии Университетской клиники Ростока — собрали результаты работ на культурах опухолевых клеток и животных моделях и свели механизмы действия в три обобщающие схемы.
Важно сразу обозначить статус этих данных: речь идёт о доклинических исследованиях. Это указано в заголовке оригинальной публикации и определяет то, как следует читать всё изложенное ниже.
Важно сразу обозначить статус этих данных: речь идёт о доклинических исследованиях. Это указано в заголовке оригинальной публикации и определяет то, как следует читать всё изложенное ниже.
Рис. 1. Механизмы антипролиферативного, проапоптотического и проаутофагического действия каннабиноидов на опухолевые клетки. Hinz B., Ramer R., Br J Cancer, 2022. CC BY 4.0
Что такое эндоканнабиноидная система
Мишенью каннабиноидов служит эндоканнабиноидная система — совокупность рецепторов CB1 и CB2, собственных сигнальных молекул организма (анандамид, 2-арахидоноилглицерол) и ферментов, которые их синтезируют и расщепляют. Рецепторы CB1 сосредоточены преимущественно в центральной нервной системе, CB2 — в основном на клетках иммунной системы.
Помимо психоактивного Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) исследователи работают с непсихоактивным каннабидиолом (КБД) и с веществами, которые не активируют рецепторы напрямую, а замедляют распад собственных эндоканнабиноидов организма — ингибиторами ферментов FAAH и MAGL.
Помимо психоактивного Δ9-тетрагидроканнабинола (ТГК) исследователи работают с непсихоактивным каннабидиолом (КБД) и с веществами, которые не активируют рецепторы напрямую, а замедляют распад собственных эндоканнабиноидов организма — ингибиторами ферментов FAAH и MAGL.
Как каннабиноиды останавливают рост опухолевых клеток
Первая схема описывает три способа, которыми каннабиноиды в экспериментах останавливали рост опухолевых клеток.
Подавление деления. В работах на клетках меланомы, рака молочной железы, желудка, лёгкого и печёночноклеточного рака антипролиферативный эффект связывали с подавлением сигнального белка Akt и остановкой клеточного цикла на переходе между фазами — через изменение уровней циклинзависимых киназ и белков p21, p27.
Апоптоз. Ключевую роль здесь играет церамид: его накопление после воздействия каннабиноидов запускает стресс эндоплазматического ретикулума и далее программируемую гибель клетки. Для каннабидиола описаны и другие пути — образование активных форм кислорода, воздействие на митохондрии, подавление белка XIAP, блокирующего апоптоз.
Аутофагия. Процесс самопереваривания клетки может вести как к её гибели, так и к выживанию. В части работ аутофагия предшествовала апоптозу и была необходима для противоопухолевого эффекта; в других, наоборот, оказалась защитной реакцией опухолевой клетки, и её подавление усиливало действие каннабиноида. Единой картины здесь пока нет.
Подавление деления. В работах на клетках меланомы, рака молочной железы, желудка, лёгкого и печёночноклеточного рака антипролиферативный эффект связывали с подавлением сигнального белка Akt и остановкой клеточного цикла на переходе между фазами — через изменение уровней циклинзависимых киназ и белков p21, p27.
Апоптоз. Ключевую роль здесь играет церамид: его накопление после воздействия каннабиноидов запускает стресс эндоплазматического ретикулума и далее программируемую гибель клетки. Для каннабидиола описаны и другие пути — образование активных форм кислорода, воздействие на митохондрии, подавление белка XIAP, блокирующего апоптоз.
Аутофагия. Процесс самопереваривания клетки может вести как к её гибели, так и к выживанию. В части работ аутофагия предшествовала апоптозу и была необходима для противоопухолевого эффекта; в других, наоборот, оказалась защитной реакцией опухолевой клетки, и её подавление усиливало действие каннабиноида. Единой картины здесь пока нет.
Рис. 2. Механизмы антиинвазивного, антиметастатического, анти-ЭМП и антиангиогенного действия каннабиноидов на опухолевые клетки. Hinz B., Ramer R., Br J Cancer, 2022. CC BY 4.0
Инвазия, метастазирование и кровоснабжение опухоли
Инвазия. Одним из наиболее воспроизводимых механизмов оказалось повышение выработки TIMP-1 — белка, который блокирует ферменты, разрушающие межклеточный матрикс и тем самым прокладывающие опухолевым клеткам путь в окружающие ткани. Для каннабидиола описано также снижение уровня белка Id-1 в клетках рака молочной железы, глиобластомы и слюнных желёз.
Эпителиально-мезенхимальный переход. Это перестройка, при которой опухолевая клетка приобретает подвижность. В экспериментах каннабидиол и ТГК разворачивали эту перестройку обратно, восстанавливая уровень E-кадгерина и снижая маркеры подвижного фенотипа.
Ангиогенез. Опухоль нуждается в собственных сосудах. В моделях с ксенотрансплантатами каннабиноиды снижали уровень фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и других проангиогенных сигналов. Здесь особенно важен эффект дозы: авторы отмечают, что при прямом воздействии на эндотелиальные клетки в низких концентрациях те же вещества давали противоположный, проангиогенный результат.
Третья схема — о том, как каннабиноиды меняют поведение иммунных клеток в опухолевом окружении. В отдельных работах предобработка опухолевых клеток каннабидиолом, ТГК или метанандамидом усиливала их распознавание и уничтожение лимфокин-активированными киллерами за счёт повышения молекулы адгезии ICAM-1. Описано также снижение экспрессии PD-L1 на клетках рака поджелудочной железы.
Ангиогенез. Опухоль нуждается в собственных сосудах. В моделях с ксенотрансплантатами каннабиноиды снижали уровень фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и других проангиогенных сигналов. Здесь особенно важен эффект дозы: авторы отмечают, что при прямом воздействии на эндотелиальные клетки в низких концентрациях те же вещества давали противоположный, проангиогенный результат.
Третья схема — о том, как каннабиноиды меняют поведение иммунных клеток в опухолевом окружении. В отдельных работах предобработка опухолевых клеток каннабидиолом, ТГК или метанандамидом усиливала их распознавание и уничтожение лимфокин-активированными киллерами за счёт повышения молекулы адгезии ICAM-1. Описано также снижение экспрессии PD-L1 на клетках рака поджелудочной железы.
Рис. 3. Влияние каннабиноидных соединений на взаимодействие опухоли и иммунной системы. Hinz B., Ramer R., Br J Cancer, 2022. CC BY 4.0
“
Предобработка опухолевых клеток каннабидиолом и ТГК усиливала их распознавание иммунными киллерными клетками. При этом в других работах ТГК, напротив, подавлял противоопухолевый иммунный ответ.
Сочетание с химиотерапией
Отдельный блок работ посвящён каннабиноидам не как самостоятельному воздействию, а как добавке к стандартным цитостатикам. В доклинических моделях каннабидиол усиливал эффект темозоломида при глиоме, цисплатина при плоскоклеточном раке головы и шеи, а также действие доксорубицина, паклитаксела, 5-фторурацила и бортезомиба.
Механизмы такого усиления изучены не полностью. В части работ каннабиноиды снижали уровень P-гликопротеина и блокировали транспортёр ABCG2 — белки, которыми опухолевая клетка выкачивает наружу лекарственные вещества и за счёт которых формируется устойчивость к химиотерапии.
Механизмы такого усиления изучены не полностью. В части работ каннабиноиды снижали уровень P-гликопротеина и блокировали транспортёр ABCG2 — белки, которыми опухолевая клетка выкачивает наружу лекарственные вещества и за счёт которых формируется устойчивость к химиотерапии.
Что заключают авторы
Каннабиноиды в доклинических моделях действуют на опухолевый рост сразу на нескольких уровнях — деление, гибель клеток, инвазия, метастазирование, кровоснабжение опухоли, взаимодействие с иммунитетом. Это делает направление перспективным для дальнейшего изучения.
При этом авторы прямо указывают на границы имеющихся знаний:
— Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с достаточным числом онкологических пациентов на момент публикации не проводилось. Клинический опыт ограничен пилотным исследованием 2006 года у 9 пациентов с глиобластомой, где оценивалась безопасность, и исследованием фазы 1b с набиксимолсом у 21 пациента, по итогам которого сами исследователи рекомендовали переходить к полноценному рандомизированному испытанию.
— Результаты не однонаправленны. В отдельных работах каннабиноиды ускоряли прогрессирование опухоли — в частности, ТГК при ВПЧ-позитивном плоскоклеточном раке головы и шеи.
— Чёткой связи между состоянием эндоканнабиноидной системы в опухолевой ткани и тяжестью заболевания найти не удалось, поэтому её компоненты не подходят даже на роль надёжных биомаркеров.
— Эффект существенно зависит от концентрации, типа клеток и модели: одно и то же вещество в разных условиях давало противоположные результаты.
При этом авторы прямо указывают на границы имеющихся знаний:
— Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с достаточным числом онкологических пациентов на момент публикации не проводилось. Клинический опыт ограничен пилотным исследованием 2006 года у 9 пациентов с глиобластомой, где оценивалась безопасность, и исследованием фазы 1b с набиксимолсом у 21 пациента, по итогам которого сами исследователи рекомендовали переходить к полноценному рандомизированному испытанию.
— Результаты не однонаправленны. В отдельных работах каннабиноиды ускоряли прогрессирование опухоли — в частности, ТГК при ВПЧ-позитивном плоскоклеточном раке головы и шеи.
— Чёткой связи между состоянием эндоканнабиноидной системы в опухолевой ткани и тяжестью заболевания найти не удалось, поэтому её компоненты не подходят даже на роль надёжных биомаркеров.
— Эффект существенно зависит от концентрации, типа клеток и модели: одно и то же вещество в разных условиях давало противоположные результаты.
“
Рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с достаточным числом онкологических пациентов на момент публикации не проводилось.
Накопленные доклинические данные обосновывают продолжение исследований и проведение клинических испытаний, но не позволяют говорить о применении каннабиноидов в лечении онкологических заболеваний. Любые решения о терапии принимает лечащий врач-онколог на основании утверждённых протоколов.
Источник
Hinz B., Ramer R. Cannabinoids as anticancer drugs: current status of preclinical research. British Journal of Cancer. 2022;127(1):1–13. DOI: 10.1038/s41416-022-01727-4
Полный текст статьи: https://www.nature.com/articles/s41416-022-01727-4
Материал распространяется по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0): http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Рисунки 1–3 воспроизведены из указанной публикации в соответствии с условиями лицензии. Внесённые изменения: перевод на русский язык, сокращение и переработка текста в формат краткого обзора, добавление пояснительных комментариев к рисункам.
Hinz B., Ramer R. Cannabinoids as anticancer drugs: current status of preclinical research. British Journal of Cancer. 2022;127(1):1–13. DOI: 10.1038/s41416-022-01727-4
Полный текст статьи: https://www.nature.com/articles/s41416-022-01727-4
Материал распространяется по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0): http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Рисунки 1–3 воспроизведены из указанной публикации в соответствии с условиями лицензии. Внесённые изменения: перевод на русский язык, сокращение и переработка текста в формат краткого обзора, добавление пояснительных комментариев к рисункам.